Individuele therapiemonitoring voor kinderen met een solide tumor

Doel van het project

Uit eerdere studies is gebleken dat de hoeveelheid DNA wat van de tumor afkomstig is in het bloed (cell free DNA of cfDNA) van een kind met ofwel een osteosarcoom ofwel een ewing-sarcoom, voorspellend is voor de prognose van de ziekte. Echter, tot nu toe wordt deze informatie niet gebruikt in de zorg. Dit komt deels door de complexiteit van de testen die hiervoor gebruikt moeten worden en deels door het gebrek aan internationale overeenstemming over de optimale methode voor het detecteren van cfDNA in het bloed. Het doel van dit project is tweeledig. Eerst willen we twee onderzoeksmethoden voor cfDNA-detectie vergelijken, zodat we een gefundeerde beslissing kunnen nemen over de meest veelbelovende technologie voor cfDNA-detectie in bloed. Vervolgens gaan we deze methoden evalueren binnen de infrastructuur van het diagnostisch laboratorium, waardoor het gemakkelijker wordt om de meest veelbelovende methode te implementeren in de routine klinische zorg.

Voor wie is dit onderzoek?

Dit project richt zich op kinderen en jongeren met met zowel osteosarcoom als ewingsarcoom, twee ernstige vormen van bottumoren. Voor deze kinderen zijn er nu nog geen technieken beschikbaar die kunnen voorspellen hoe groot hun kans op herstel is. Door nieuwe bloedtesten te ontwikkelen, kan voor deze groep kinderen de behandeling beter worden afgestemd op hun vooruitzichten. Zo kan ieder kind een behandeling krijgen die beter past bij zijn of haar situatie.

Projectleiders

V.l.n.r. :

Lennart Kester, prof. dr. Hans Merks, Bastiaan Tops.

Urgentie

Voor zowel de osteosarcomen als de ewing-sarcomen gaan op korte termijn nieuwe grote internationale studies van start naar de biologie van deze bottumoren. Hoewel cfDNA-tests geen vereiste zijn om deel te kunnen nemen aan de studies, kan het wel een belangrijke rol spelen in de analyse van de studies. Door nú de benodigde infrastructuur te ontwikkelen voor cfDNA-detectie binnen het diagnostisch lab van het Prinses Máxima Centrum, kan de data uit dit project direct worden meegenomen in de analyse van de internationale studies. Dit biedt een unieke kans om de waarde van cfDNA-bepalingen voor een grote groep patiënten te evalueren en bij succesvolle uitkomsten deze techniek breder toe te passen in de reguliere zorg.

Wat houdt het project in?

Dit project bestaat uit drie onderdelen: de eerste twee onderdelen, het vergelijken van de twee onderzoeksmethoden, worden naast elkaar uitgevoerd en de evaluatie volgt als laatst.

Testen cfDNA-detectie: digital droplet Polymerase Chain Reaction (PCR)

Digital droplet PCR is een zeer gevoelige en gerichte methode waarbij één of enkele DNAafwijkingen, die specifiek zijn voor de tumor in bloed, worden gemeten. Hiervoor splitsen we een bloedmonster op in duizenden kleine druppels, waardoor we per individuele druppel heel precies het cfDNA kunnen lezen. We zijn hier zeer hoopvol over omdat deze aanpak in eerdere studies al succesvol is gebruikt voor de detectie van tumor specifiek DNA in bloed van kinderen met een ewing-sarcoom. Het nadeel van deze methode is dat deze zeer arbeidsintensief is, omdat voor ieder kind een specifieke test ontwikkeld moet worden. Ook kan deze test niet bij alle tumortypen worden ingezet.

Whole Genome Sequencing (WGS) uitvoeren op het cfDNA

Door middel van WGS wordt bij diagnose het volledige genetische materiaal van de tumor (het DNA) in kaart gebracht. Op basis hiervan weten we heel precies welke mutaties er in het DNA van de tumor zitten. Vervolgens kunnen we tijdens de behandeling WGS uitvoeren op cfDNA uit bloed. Hierin gaan we dan specifiek op zoek naar de mutaties die we eerder in de tumor hebben aangetoond. Het aantal mutaties wat we dan detecteren geeft direct aan hoeveel tumor-DNA er in het bloed zit. Deze methode is complex, maar met succes ontwikkeld en getest op kankervormen bij volwassenen. Als deze aanpak ook succesvol blijkt in dit onderzoek naar bottumoren, kunnen we deze test ook toepassen bij andere tumortypen bij kinderen. Een ander voordeel van deze onderzoeksmethode is dat het een ‘one size fits all’ test is waarbij we exact dezelfde test voor alle kinderen kunnen gebruiken (in plaats van het ontwikkelen van een specifieke test per kind). Dit is op termijn minder tijdsintensief en makkelijker te implementeren in de zorg.

Het laatste onderdeel

In het laatste onderdeel gaan we de resultaten van de twee bovenstaande onderdelen vergelijken om tot een conclusie te komen over wat de beste methode is voor de detectie van cfDNA in bloed van kinderen met een bottumor. Dit zal gebaseerd zijn op de werkelijke resultaten van beide methoden, maar ook op de kosten en de haalbaarheid van implementatie binnen het diagnostisch laboratorium. Uiteindelijk werkt dit project toe naar het standaard onderzoeken van cfDNA bij de diagnose van onze kinderen. Hierdoor kunnen kinderen nauwkeuriger worden ingedeeld in risicogroepen, wat leidt tot een behandeling die nog beter is afgestemd op de individuele behoeften van ieder kind.